Kas lemia gimdos gleivinės vėžio atsiradimą ir kodėl šis vėžio tipas yra išskirtinis Lietuvoje?

Lietuvoje gimdos gleivinės (endometriumo) vėžys diagnozuojamas dažniau nei daugelyje kitų Europos šalių. Pagal sergamumo rodiklius mūsų šalis patenka tarp pirmaujančių regione, nors kaimyninėse valstybėse situacija gerokai palankesnė. Kas lemia šį skirtumą?

Atsakymų į šį klausimą ieško Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro (VU GMC) mokslininkai, vadovaujami dr. Aušros Sasnauskienės. Jie kuria šio vėžio modelines sistemas iš pacienčių audinių, leidžiančias pažvelgti į pačius ankstyviausius pokyčius ląstelėse ir išsiaiškinti, kokie molekuliniai signalai paskatina normalias gimdos gleivinės ląsteles virsti vėžinėmis.

Mokslininkai siekia suprasti, ar specifiniai genetiniai pakitimai ir tam tikri signaliniai keliai gali paaiškinti didesnį šios ligos paplitimą mūsų šalyje. Tačiau norint atsakyti į šiuos klausimus pirmiausia reikia pažvelgti į patį audinį – vieną dinamiškiausių žmogaus organizme.

Kas yra endometriumas ir kodėl jis pažeidžiamas?

Gimdos vidinės sienelės gleivinės sluoksnis yra vadinamas endometriumu. Tai vienas sparčiausiai atsinaujinančių audinių mūsų organizme – jis atsinaujina kas mėnesį. Kiekvieną mėnesį endometriume vyksta intensyvus ląstelių dalijimasis, kai gleivinės sluoksnis storėja, o vėliau, jei neįvyksta apvaisinimas, atplyšta. Taip yra pašalinamos senos, nebereikalingos ląstelės. Taigi kiekvieną mėnesį yra sukuriamas visiškai naujas audinio sluoksnis, kuris vėliau atmetamas, kad viskas vėl prasidėtų iš pradžių. Šį nuolatinį virsmą valdo hormonai, o vieni svarbiausiųjų – estrogenai ir progesteronas. 

Estrogenai skatina ląsteles augti ir dalintis, o progesteronas atsakingas už jų brandą ir pasiruošimą galimam nėštumui. Tokia nuolatinė kaita reiškia, kad ląstelėms reikia nuolat griežtai reguliuoti augimui ir dalijimuisi svarbių molekulių raišką (kiekį). O intensyvi DNR sintezė yra susijusi su didesne mutacijų genuose rizika. Dažniausiai šios mutacijos yra greitai ištaisomos, todėl mums visai nepavojingos ir nesukelia ląstelių pokyčių. Tačiau kartais dėl įvairiausių priežasčių ši apsaugos sistema nesuveikia ir tuomet ląstelės pradeda elgtis kitaip, nei turėtų. Tokios ląstelės kaupia DNR pokyčius, kurie paskatina jas nekontroliuojamai dalintis ir netinkamai reaguoti į aplinkos siunčiamus signalus. Galima sakyti, kad jos nepaiso natūralios ląstelių augimo kontrolės. Būtent iš tokių pakitusių ląstelių ilgainiui ima formuotis vėžinis navikas. Mokslininkai stengiasi suprasti, kas skatina šiuos pakitimus, numatyti anksti aptinkamus požymius ir kaip galima padėti organizmui pašalinti pakitusias ląsteles.

Hormonų vaidmuo: estrogenų ir progesterono pusiausvyra

Didžioji dalis (apie 70–80  proc.) gimdos gleivinės vėžio atvejų yra susiję su estrogenų pertekliumi, taigi yra priklausomi nuo hormonų pusiausvyros. Kyla klausimas: kodėl hormonai gali skatinti nepageidaujamus pokyčius ląstelėse? 

Estrogenai (jiems priklauso estradiolis, estronas ir estriolis) – vieni svarbiausių moteriškų lytinių hormonų, daugiausia gaminami kiaušidėse, taip pat ir antinksčiuose, riebaliniame audinyje. Šie hormonai yra atsakingi už moters reprodukcinės sistemos funkcijų kontrolę, antrinių lytinių požymių, kurie atsiranda lytinio brendimo metu, vystymąsi. Estrogenai veikia ląsteles prisijungdami prie specifinių receptorių, vadinamų estrogenų receptoriais, kurie savo ruožtu toliau aktyvuoja įvairius vyksmus ląstelėje. Įdomu tai, kad estrogenai gali jungtis prie receptorių, tiek esančių ląstelės išorinėje membranoje, tiek ląstelės viduje. Kad ir prie kurio tipo receptorių prisijungia estrogenai, jų galutinis poveikis yra genų raiškos reguliavimas, kurio rezultatas – pakitusi kai kurių ląstelių augimui ir dalijimuisi svarbių molekulių sintezė. 

Kitas svarbus hormonas – progesteronas, kuris gaminamas geltonkūnyje ir placentoje, taip pat mažesniais kiekiais antinksčiuose. Jo biologinis aktyvumas priklauso nuo audinio tipo ir menstruacinio ciklo fazės. Kaip ir estrogenų atveju, progesteronas reguliuoja specifinių genų raišką. Žinoma, kad progesteronas skatina ląstelių brandą, lemia gimdos gleivinės paruošimą galimam nėštumui ir slopina ląstelių dalijimosi signalus, kuriuos siunčia estrogenai.

Kada hormonų pusiausvyra sutrinka?

Kodėl organizme atsiranda hormonų disbalansas? Manoma, kad yra keletas priežasčių, o viena jų – amžius. Dažniausiai ši liga nustatoma moterims po menopauzės. Organizme estrogenas intensyviau pradedamas gaminti prasidėjus pirmoms menstruacijoms (menarchei), o jo gamyba sumažėja menopauzės pradžioje (dažniausiai tarp 45 ir 55 metų amžiaus). Įrodyta, kad estrogenų kiekio pokyčiai visą moters gyvenimą gali didinti gimdos gleivinės vėžio riziką. Kai estrogenų kiekis viršija progesterono kiekį, gimdos gleivinės ląstelės pradeda greičiau dalintis. Tai didina klaidų tikimybę genuose, kas gali paskatinti vėžinių ląstelių atsiradimą.

Šiuo metu žinomi keli veiksniai, galintys turėti įtakos išbalansuotam estrogeno kiekiui. Tyrėjai išskiria nutukimą kaip vieną svarbiausių gimdos gleivinės vėžio rizikos veiksnių. Jei kūno masės indeksas (KMI) yra 30 ar didesnis, tai šio vėžio rizika didėja 6–7 proc., o jei KMI siekia 40 ar daugiau, rizika gali padidėti net iki 9–10 proc. Taip pat pastebėta, kad nutukimas jauname suaugusiojo amžiuje didina gimdos gleivinės vėžio riziką, net jei KMI vėliau tampa normalus. Kaip susiję šie iš pirmo žvilgsnio nepriklausomi dalykai? Riebalinio audinio perteklius sutrikdo hormonų pusiausvyrą, nes, kaip jau buvo minėta, riebalinio audinio ląstelės taip pat gamina estrogenus. Be to, šios ląstelės sintetina fermentą aromatazę, kuri kiaušidėse sintetinamus hormonus androgenus gali paversti estrogenais. Dėl to gimdos gleivinės ląstelėms siunčiamas stipresnis augimo ir dalijimosi signalas, o progesterono, kuris galėtų jį slopinti, yra per mažai. Be to, nutukimas dažnai lemia retesnę ovuliaciją, todėl geltonkūnis, kuris gamina progesteroną, jo susintetina mažiau.

Organai, gaminantys estrogenus ir progesteroną, su jais susijusios ligos ir hormonų įtaka gimdos gleivinės (endometriumo) vėžio vystymuisi. Dr. Vilmantės Žitkutės iliustracija.

Kiti rizikos veiksniai

Kiti svarbūs vėžio rizikos veiksniai yra susiję su reprodukciniu amžiumi. Moterims, kurioms menstruacijos prasideda anksti ar menopauzė yra vėlyva, gimdos gleivinės vėžio rizika padidėja, nes jų organizmas yra ilgiau veikiamas estrogenų. 

Taip pat šio vėžio riziką didina ir nėštumų nebuvimas, o didesnis jų kiekis – priešingai, kaip tik sumažina. Gimdos gleivinės vėžio riziką didina ir tam tikros ligos, pavyzdžiui, buvusi endometriumo hiperplazija (nenormalus gimdos gleivinės storėjimas) bei kiaušidžių policistinis sindromas, kuris susijęs su progesterono trūkumu. Prie rizikos veiksnių taip pat priskiriami II tipo diabetas ir arterinė hipertenzija. Diabetu sergančių žmonių organizme insulino kiekis dažnai yra didesnis, o insulinas ir kai kurie uždegimo metu išskiriami veiksniai gali skatinti estrogenų receptorių aktyvaciją, net ir trūkstant estrogenų. Be to, labai dažnai diabetas ir nutukimas eina koja kojon, kas dar labiau padidina šio vėžio riziką. Perteklinio cirkuliuojančių estrogenų kiekio priežastis gali būti ir nesubalansuota pakaitinė hormonų terapija tik estrogenais, bet ši problema šiuo metu yra sprendžiama kuriant kombinuotus estrogenų ir progesterono preparatus.

Gimdos gleivinės (endometriumo) vėžio rizikos veiksniai. Mėlynos rodyklės rodo vėžio skatinimą, o žalios – slopinimą. Dr. Vilmantės Žitkutės iliustracija.

Paveldimumas ir genetiniai veiksniai

Kalbant apie gimdos gleivinės vėžį, tik nedidelė susirgimų dalis (apie 5 proc.) yra susijusi su paveldimumu. Tam tikros DNR mutacijos gali būti perduodamos šeimose iš kartos į kartą. Daugelis šių mutacijų yra nustatomos genuose, kurie yra atsakingi už DNR klaidų taisymą. Kaip jau buvo minėta, greitai besidalijančiose ląstelėse vykstant intensyviai DNR sintezei, labai padidėja klaidų tikimybė. Kita mutacijoms jautrių genų grupė yra susijusi su ląstelių augimo ir dalijimosi greičio kontrole. Nors tik nedidelė dalis gimdos gleivinės vėžio atvejų siejama su paveldimumu, peržiūrėję šio vėžio paplitimo duomenis, galime pamatyti skirtumus net tarp, atrodytų, panašaus ekonominio lygio ir vienodas tradicijas turinčių kaimyninių šalių. Pavyzdžiui, 2022 m. duomenimis, Lietuvoje nustatyta 21,8 naujų atvejų 100 000 gyventojų, o kaimyninėje Latvijoje – 16,2, tuo tarpu Europos vidurkis yra 15,5. 

Svarbu atkreipti dėmesį, kad Lietuva yra antroje vietoje pagal nustatomą gimdos gleivinės navikų skaičių Europoje. Mus lenkia tik Baltarusija, kur 100 000 gyventojų tenka 24,3 susirgimo. Deja, pasaulyje Lietuva šioje srityje užima penktą vietą. Todėl kyla klausimas, kokios priežastys lemia padidėjusį sergamumą gimdos gleivinės vėžiu Lietuvoje. Galbūt mūsų populiacijoje yra kažkokių nenustatytų pakitimų genuose, kurie gimdos gleivinės ląstelėse keičia molekulinius kelius, skatinančius šio vėžio vystymąsi.

Lietuvos mokslininkai ieško atsakymo

Vilniaus universiteto Gyvybės mokslų centro mokslininkai inicijavo tyrimus, siekdami charakterizuoti gimdos sienelės vėžio ląstelių molekulines ypatybes. Šia tema yra vykdomas projektas „Endometriumo vėžio modelinės sistemos išvedimas Notch signalinio kelio tyrimams“ (projekto vadovė dr. Vilmantė Žitkutė, Nr. MSF-JM-19/2025), remiamas Vilniaus universiteto Mokslo skatinimo fondo. Projekto tikslas – iš gimdos gleivinės (endometriumo) vėžiu sergančių pacienčių pooperacinių audinių išvesti ląstelių linijas, kurios ateityje bus panaudotos siekiant atskleisti molekulinius jų požymius. Tyrimų metų bus siekiama įvertinti genomo pokyčius (mutacijas), kurie galėjo lemti normalių ląstelių virtimą vėžinėmis, ir nustatyti, ar Notch signalinis kelias yra svarbus šioms vėžinėms ląstelėms. Yra žinoma, kad Notch signalinis kelias yra svarbus kitų vėžio tipų vystymuisi ir gali būti siejamas net su atsparumu chemoterapiniams vaistams. Be to, šio projektu metu išvestos ląstelių linijos ateityje bus panaudotos ir kitų signalinių kelių tyrimams, kad kuo daugiau sužinotume apie gimdos gleivinės vėžio priežastis Lietuvoje.